Thèse Année : 2023

Modeling the dynamics and properties of key DNA lesions intermediates in realistic environments

Modélisation de la dynamique et des propriétés des intermédiaires clés des lésions de l'ADN dans des environnements réalistes

Résumé

Despite its stability, DNA is sensitive to stress (UV light, reactive oxygen species…) which can damage the different nucleobases in the genetic code. We use classical and hybrid quantum/classical (QM/MM) molecular dynamic simulations (MDs) to bring a molecular insight to the relationship between DNA conformations and the formation of such damages. We have considered three main challenges: i) characterize the transfer and the reactivity of the triplet state of thymine (3T) in free DNA; ii) understand the impact of the nucleosome structure on cyclobutane dimer (CPD) formation; iii) improve the binding of small molecules by oxidized aptamers.3T can be considered as a precursor of CPD formation. Applying QM/MM-MDs approaches, we simulated its energy transfer along a TTTT sequence embedded in B-DNA strands. We observe a highly localized but mobile triplet state and demonstrate a likely correlation between its energy and DNA dynamics. We then focus on the CPD formation from the 3T state using an umbrella sampling approach at DFT/MM level for Both TpT and CpT adducts. Our simulations underline the dramatic impact of the starting conformation of the reaction energies. We then want to study the nucleosome, which consists of 147 DNA base pairs wrapped around an octameric histone core. Starting from a large conformational sampling of the flexible histone tails, obtained by replica exchange approach, and a crystallographic structure of the nucleosome core, we run microsecond timescale MDs. Eventually, we can analyze the geometrical parameters of the TpT and CpT dimers with regards to the CPD formation. In the last part, we focus on the interaction between a nucleic acid aptamer and its target, including different 8-oxopurines as ligand or in the receptor. MDs helped us to characterize the targets binding sites and analyze the effect of the different oxidations to compare with the experimental affinity.
Malgré sa stabilité, l'ADN est sensible au stress (lumière UV, espèces réactives de l'oxygène...) qui peut endommager les différentes nucléobases du code génétique. Nous nous sommes appuyés sur des simulations de dynamique moléculaire (MD) classiques et hybrides mécanique quantique/mécanique classique (QM/MM) pour apporter un éclairage moléculaire sur la relation entre les conformations de l'ADN et la formation de tels dommages. Nous avons relevé trois défis principaux : i) caractériser le transfert et la réactivité de l'état triplet de la thymine (3T) dans l'ADN libre ; ii) comprendre l'impact de la structure du nucléosome sur la formation de dimères de cyclobutane (CPD) ; iii) améliorer l’interaction de petites molécules avec des aptamères oxydés. L’état triplet de la thymine peut être considéré comme un précurseur de la formation de CPD. En nous appuyant sur des simulations DFT/MM-MDs, nous avons simulé son transfert d'énergie le long d'une séquence TTTT intégrée dans l'ADN B. Nous observons un état triplet presque toujours localisé sur une thymine mais mobile et démontrons une corrélation probable entre son énergie et la dynamique de l'ADN. Nous nous sommes concentrés ensuite sur la formation de CPD par voie singulet en utilisant une approche DFT/MM-MD pour les photoproduits TpT et CpT. Nos simulations soulignent l'impact considérable de la conformation de départ sur les énergies de réaction. Nos études ont ensuite porté sur le nucléosome, qui comprend 147 paires de bases d'ADN enroulées autour d'un noyau d'histone octamérique. À partir d'un large échantillonnage conformationnel des queues flexibles des histones, obtenu par une approche d'échange de répliques, et d'une structure cristallographique du noyau du nucléosome, les MD à une échelle de temps de l'ordre de la microseconde permettent de caractériser les interactions entre les queues d’histone et l’ADN. Finalement, nous pouvons analyser les paramètres géométriques des dimères TpT et CpT en ce qui concerne la formation du CPD. Dans la dernière partie, nous nous concentrons sur l'interaction entre un aptamère d'acide nucléique et sa cible, y compris différentes 8-oxopurines en tant que ligand ou dans le récepteur. Nos simulations nous ont permis de caractériser les sites de liaison des cibles et d'analyser l'effet des différentes oxydations pour comparer avec les valeurs d’affinité expérimentales.
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tel-04906292 , version 1 (22-01-2025)

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Citer

Laleh Allahkaram. Modeling the dynamics and properties of key DNA lesions intermediates in realistic environments. Chemical Sciences. École Normale Supérieure de Lyon, 2023. English. ⟨NNT : 2023ENSL0085⟩. ⟨tel-04906292⟩
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